พญ. พุทธิชาติ
ขันตี
ศ.พญ.กุลกัญญา
โชคไพบูลย์กิจ
หน่วยโรคติดเชื้อ
ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
Enterobacteriaceae
เป็นเชื้อประจำถิ่นที่มีมากในลำไส้ จึงเป็นสาเหตุสำคัญของการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยง
โดยเฉพาะการติดเชื้อในโรงพยาบาล เชื้อกลุ่มนี้มีพัฒนาการดื้อยาจากการแลกเปลี่ยน genetic
element ที่กำกับการดื้อยากับแบคทีเรียที่อยู่ร่วมกัน ซึ่งปัจจุบันพบมากกว่า
1,000 ยีนส์ ปัจจุบันยากลุ่ม carbapenem ได้ถูกใช้เป็นหลักในการรักษาผู้ป่วยหนักที่มีภาวะติดเชื้อ
เพราะมีประสิทธิภาพสูงต่อเชื้อก่อโรคในโรงพยาบาล ซึ่งผลิตเอนไซม์ extended
spectrum beta-lactamase (ESBL) ทำให้ดื้อต่อยากลุ่ม cephalosporin
ทั้งหมด เมื่อเชื้อ Enterobacteriaceae เริ่มมีการดื้อ
carbapenem ขึ้น จึงเป็นที่กังวลใจว่าในอนาคตอันใกล้เราอาจถึงจุดที่ไม่มียาจะรักษาโรคติดเชื้อรุนแรงในโรงพยาบาลได้เลย
อาจกล่าวได้ว่า เชื้อ Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae (CRE) เป็นภาวะวิกฤตของการรักษาภาวะติดเชื้อแบคทีเรีย
CRE คือ Enterobacteriaceae ที่ดื้อ carbapenem ตัวใดตัวหนึ่ง เป็นสาเหตุการติดเชื้อหรือเป็น colonization โดยไม่ก่อโรคก็ได้ การศึกษาพบว่าการติดเชื้อ CRE
มีความสัมพันธ์กับ morbidity และ mortality ที่เพิ่มขึ้น1 ทั้งนี้เพราะยาปฏิชีวนะที่ให้ไปก่อนทราบผลเพาะเชื้อมักไม่ได้ผล
ผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อ K.pneumoniae ที่ดื้อ carbapenem มีอัตราการเสียชีวิตสูงขึ้น 4
เท่าเมื่อเทียบกับการติดเชื้อนี้ที่ไม่ดื้อยา2 พบ CRE
ที่สร้าง Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) ครั้งแรกในปี ค.ศ.1966 ที่อเมริกา
จากนั้นระบาดไปยังพื้นที่ต่างๆ และปี ค.ศ. 2009 เริ่มพบเชื้อ
CRE ชนิด New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) ซึ่งมีการระบาดในอินเดียและเป็น CRE ที่พบใน community
acquired infection
การศึกษาในทวีปเอเชีย3
ช่วงค.ศ. 2000-2012 พบความชุกของ
CRE ที่ดื้อยา imipenem 0.6-0.8 % และ meropenem
0.7-1.2 % โดยEnterobacteriaceae
มีอัตราการดื้อต่อยา imipenem และ meropenem สูงขึ้นอย่างต่อเนื่อง (รูปที่1) เชื้อ CRE ที่พบบ่อยที่สุด
4 อันดับแรกคือ Klebsiella spp. (39.3 %), E.
coli (21.9 %) ตามด้วย Serratia และ Enterobacer spp. (รูปที่2) สำหรับความชุกของ CRE ในประเทศไทยปีค.ศ. 2015
พบ
K. pneumoniae ดื้อยา imipenem 3.6% และ meropenem 3.3%3
จากการศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วยเด็กใน
รพ. ศิริราช พบว่าการติดเชื้อ CRE ที่เป็นการติดเชื้อในโรงพยาบาล
มีแนวโน้มสูงขึ้นจาก 0.5% (ค.ศ. 2011) เป็น 2.5% (ค.ศ. 2015) โดยพบเชื้อ K.
pneumonia เป็น CRE มากที่สุดรองลงมาคือ
E.coli และ Enterobacter spp. ผู้ป่วยเด็กในอเมริกาในปี
ค.ศ. 2011-2012 พบอัตราการดื้อ carbapenem ใน Enterobacteriaceae 3.2-5.2%4
กลไกการดื้อยากลุ่มCarbapenem5
แบคทีเรียแกรมลบดื้อยา
carbapenem
ด้วย2 กลไกหลักคือ สร้าง carbapenemases หรือสร้าง β-lactamase enzymes เช่น ESBL,
AmpC ร่วมกับมีmutation ของ bacteria
structure (เปลี่ยนแปลง porin ซึ่งเป็น
outer membrane protein ที่ทำให้ยาปฏิชีวนะผ่านเข้า cell
membrane ของ bacteria)
เอนไซม์ carbapenemases มีหลายชนิดเช่น KPC,
NMD-1, IMP, VIM หรือ OXA-48 ในสหรัฐอเมริกาพบเอนไซม์
KPC (K. pneumonia carbapenemase) มากที่สุด6
โดย enzymes นี้จะถูกถ่ายทอดผ่านทาง plasmids หรือ chromosome และทำให้เกิดการดื้อยากลุ่ม β-lactams ทั้งหมด KPC ยังพบได้ในแบคทีเรียชนิดอื่นในกลุ่ม Enterobacteriaceae แบคทีเรียที่สร้าง carbapenemases
สามารถ hydrolyze ยา carbapenem รวมถึง β-lactam กลุ่มอื่นๆ (penicillins, cephalosporins, monobactams) ได้ด้วย
รูปที่ 1 Resistance to imipenem and meropenem in
Enterobacteriaceae in Asia during 2000-20123 |
รูปที่2 Pathogen distribution of CRE in Asia3 |
|
|
แบคทีเรียที่สร้าง
ESBL และ carbapenemase อาจได้รับ mobile
genetic elements (transposons, plasmid) ที่มี gene ดื้อต่อยากลุ่มอื่น เข่น aminoglycosides, sulfonamides, fluoroquinolones ทำให้กลายเป็น MDR-organisms การศึกษาในอเมริกาพบ
CRE ในเด็กมีโอกาสดื้อยากลุ่มอื่นๆสูง5 นอกจากนี้ CRE อาจไม่ดื้อ carbapenem ทุกตัว โดยยังไวต่อยา carbapenem บางตัว 20-50% (ดังตารางที่ 1)
ตารางที่1 Antibiotic Susceptibilities of
Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Isolates From Children5
Antibiotic |
Numbers Of Isolates Tested |
R/I (No. of Resistant or Intermediate) |
R/I(%) |
Meropenem |
50 |
27 |
54 |
Imipenem |
45 |
37 |
82 |
Ertapenem |
27 |
16 |
59 |
Fluoroquinolone |
48 |
11 |
23 |
Pip/Tazo |
60 |
49 |
82 |
Amp/Sul |
15 |
15 |
100 |
Aminoglycosides |
64 |
42 |
66 |
TMP/SMX |
19 |
13 |
68 |
Tigecycline |
22 |
4 |
18 |
Polymyxin |
22 |
1 |
4.5 |
ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญในการติดเชื้อหรือ
colonization ด้วย CRE คือการได้รับยาปฏิชีวนะ
เช่น fluoroquinolones, cephalosporins หรือ carbapenem มาก่อน6 แต่เแบคทีเรียเองสามารถเกิดการดื้อต่อยา
carbapenems ได้แม้ว่าจะไม่มีประวัติการได้ยากลุ่มนี้เลยก็ตาม
นอกจากนี้ยังมีปัจจัยอื่น ๆ ที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ CRE ได้แก่
การเจ็บป่วยที่รุนแรง, ผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการเปลี่ยนถ่ายไขกระดูกหรืออวัยวะการใช้เครื่องช่วยหายใจ,
การนอนรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลานานและผู้ป่วยที่ใส่สายสวนหลอดเลือดดำส่วนกลางหรือสายสวนปัสสาวะ
เด็กที่พบ CRE มักมี underlying
disease เช่น โรคปอด (30%), prematurity (27%), โรคมะเร็ง (19%), โรคหัวใจ (19%) และมักเป็นผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด6
ตารางที่ 2 เปรียบเทียบค่า Previous
และ Current breakpoint MIC ต่อยาCarbapenemของเชื้อกลุ่มEnterobacteriaceae
(CLSI2012guideline)(11)
Agent |
Previous Breakpoints (M100-S19) MIC (μg/mL) |
Current Breakpoints (M100-S22) MIC (μg/mL) |
||||
Susceptible |
Intermediate |
Resistant |
Susceptible |
Intermediate |
Resistant |
|
Doripenem |
- |
- |
- |
≤1 |
2 |
≥4 |
Ertapenem |
≤2 |
4 |
≥8 |
≤0.5 |
1 |
≥2 |
Imipenem |
≤4 |
8 |
≥16 |
≤1 |
2 |
≥4 |
Meropenem |
≤4 |
8 |
≥16 |
≤1 |
2 |
≥4 |
ในค.ศ. 2010 ทาง Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ได้ update ค่า breakpoints ของ MIC และ disk diffusion ใหม่สำหรับเชื้อกลุ่ม
Enterobacteriaceae โดยกำหนดค่า MIC
ให้ลดต่ำลงและกำหนด zone disk diffusion กว้างขึ้นกว่าค่าเดิมที่เคยใช้ใน
guideline เดิม
ดังนั้นเชื้อที่เคยถูกรายงานว่าไวตามค่า breakpoints MIC เดิมเมื่อ