เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics
of Antibiotics
อ.นพ.นพดล วัชระชัยสุรพล
ภาควิชาเภสัชวิทยา และศูนย์เชี่ยวชาญเฉพาะทางด้านวิจัยโรคติดเชื้อเด็กและวัคซีน
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
ยาปฏิชีวนะเป็นยาที่ใช้บ่อยที่สุดชนิดหนึ่งทางเวชปฏิบัติสำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วยเด็ก
ปัญหาเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่พบมากขึ้นทำให้การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเป็นไปอย่างยากลำบาก
ปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญประการหนึ่งที่ทำให้เชื้อแบคทีเรียดื้อยาคือการสั่งยาปฏิชีวนะที่ไม่เหมาะสม
เช่น ใช้ยาโดยไม่มีข้อบ่งชี้ของการติดเชื้อแบคทีเรีย สั่งยาด้วย regimen (dose, interval, duration) ที่ไม่เหมาะสม เป็นต้น การมีความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะเป็นอย่างดีจะทำให้สามารถสั่งยาด้วย
regimen ที่เหมาะสมมากยิ่งขึ้น
เภสัชจลนศาสตร์
(pharmacokinetics,
PK) และความสำคัญทางคลินิก1
เภสัชจลนศาสตร์เป็นกระบวนการที่ร่างกายกระทำต่อยาเมื่อยาเข้าสู่ร่างกาย
ประกอบด้วย 4 ขั้นตอน ได้แก่
1. การดูดซึมยา (absorption) การบริหารยาที่ไม่ผ่านเข้าทางหลอดเลือดโดยตรง
เช่น รับประทาน ฉีดเข้ากล้าม ร่างกายต้องดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อไปออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งที่ติดเชื้อ
ปัจจัยที่กระทบต่อการดูดซึมยาอาจทำให้ผลการรักษาไม่ดี
ตัวอย่างที่ 1
การรักษา methicillin-susceptible
S. aureus (MSSA)
lymphadenitis ในเด็กทารก แม้ว่ายาหลักในการรักษา MSSA
คือยา dicloxacillin แต่ยาดังกล่าวดูดซึมได้ร้อยละ
35-76 เฉพาะเมื่อท้องว่าง ในขณะที่เด็กทารกต้องรับประทานนมทุก 2 – 3 ชั่วโมง ดังนั้นการเลือกยา cephalexin ที่ดูดซึมได้ถึงร้อยละ
90 และอาหารไม่มีผลรบกวนการดูดซึมน่าจะให้ผลการรักษาที่ดีกว่า
2. การกระจายยา (distribution) เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด
ยาจะกระจายไปสู่บริเวณที่มีการติดเชื้อเพื่อออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อ
หากยาใดกระจายไปสู่ตำแหน่งที่มีการติดเชื้อได้ไม่ดีจะไม่สามารถทำให้การรักษาสำเร็จได้
แม้ผลความไวในหลอดทดลองจะรายงานว่าไวก็ตาม
และยาที่ออกฤทธิ์กว้างกว่าไม่จำเป็นต้องดีกว่าเสมอไป
ตัวอย่างที่ 2
ระดับยาที่กระจายไปใน pleural fluid ของยา ceftriaxone สูงถึง 42 มคก./มล.2
ขณะที่ยา meropenem มีระดับยาเพียง 3.8 มคก./มล.3
ดังนั้นการรักษา empyema สาเหตุจากเชื้อที่ไวต่อยากลุ่ม third
generation cephalosporins จึงไม่ควรใช้ยา meropenem
3. การเมแทบอลิซึมยา (metabolism) ยาปฏิชีวนะบางชนิดเมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเกิดกระบวนการเมแทบอลิซึมเป็นสารที่ออกฤทธิ์หรือหมดฤทธิ์ก็ได้
ยาบางกลุ่มเช่น macrolides ยับยั้ง cytochrome P450 ในการทำลายยาอื่น จึงต้องระมัดระวังการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา (drug
interaction)
ตัวอย่างที่ 3
ยา daptomycin ที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกรัมบวกดื้อยา
ใช้รักษาโรคปอดอักเสบได้ไม่ดีเนื่องจากยาถูกสารลดแรงตึงผิวภายในปอดทำลาย
4. การกำจัดยา (excretion) เป็นกระบวนการเพื่อกำจัดยาออกจากร่างกาย
ขึ้นกับคุณสมบัติของยาแต่ละชนิดว่าถูกกำจัดออกทางใด
ตัวอย่างที่ 4
การรักษาปอดอักเสบชุมชนในผู้ป่วยไตวาย หากใช้ยา cefotaxime ต้องมีการปรับขนาดยาลงเนื่องจากยา cefotaxime ขับออกทางไตเป็นหลัก
แต่หากใช้ยา ceftriaxone ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา
เภสัชพลศาสตร์
(pharmacodynamics,
PD) และความสำคัญทางคลินิก1
เภสัชพลศาสตร์โดยทั่วไปหมายถึงกระบวนการที่ยามีผลต่อสรีรวิทยาของร่างกาย
แต่เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะมีความหมายแตกต่างจากยากลุ่มอื่นๆ เนื่องจากหมายถึงกระบวนการที่หวังผลให้ยาออกฤทธิ์ต่อเชื้อแบคทีเรียเมื่อยาไปถึงบริเวณที่มีการติดเชื้อ
เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะอาจแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มหลัก ได้แก่
1. Time-dependent
antibiotics เช่น ยากลุ่ม beta-lactams,
lincosamides, macrolides ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับระยะเวลาที่ระดับยาในรูปอิสระอยู่เหนือต่อ
minimum inhibitory concentration (MIC)
ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ 50 จากรูปที่
1 A ต่อ B มากกว่าร้อยละ 50
เป็นค่า PK/PD พารามิเตอร์ที่ต้องการ
|
รูปที่
1 concentration-time
curve และค่าพารามิเตอร์ที่สำคัญทางเภสัชพลศาสตร์ |
ตัวอย่างที่ 5
การรักษา Streptococcal pharyngotonsillitis สามารถให้ยา amoxicillin ขนาด 50 มก./กก./วัน
(สูงสุด 1 กรัมต่อวัน) โดยให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว4 แม้ว่ายาดังกล่าวจะเป็นยากลุ่ม
time-dependent ทั้งนี้เนื่องจากค่า MIC
ของเชื้อ S. pyogenes ต่อยา amoxicillin มีค่าต่ำมาก (≤ 0.25 มคก./มล.)
ระดับยา amoxicillin ในพลาสมาที่ 12 ชั่วโมง (ร้อยละ 50 ของ interval
เมื่อให้ยาวันละครั้ง) หลังรับประทานยายังคงสูงกว่า MIC ของเชื้อ (รูปที่ 2)
ตัวอย่างที่ 6
การรักษาเชื้อกรัมลบดื้อยา meropenem ที่มีค่า MIC ไม่เกิน 8 มคก./มล.
สามารถทำได้โดยการเพิ่มขนาดยาและยืดระยะเวลาการหยดยาเข้าทางหลอดเลือดดำจาก 30
นาทีเป็น 2 – 4 ชั่วโมง จะทำให้ระดับยาอยู่เหนือต่อ MIC
ของเชื้อได้นานขึ้น มีโอกาสสูงขึ้นที่ fT>MIC จะมากกว่าร้อยละ 50 (รูปที่ 3)
|
รูปที่
2 Concentration-time
curve ของยา amoxicillin ในพลาสมาหลังจากให้ยา
amoxicillin รับประทาน 1000 มก.5 |
|
รูปที่
3 ความน่าจะเป็นของระยะเวลาที่ระดับยา
meropenem
ในรูปอิสระอยู่เหนือต่อ minimum inhibitory concentration
(MIC) ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ
506 ตัวอย่างเช่น เมื่อ MIC เท่ากับ 4 มคก./มล. การให้ยา meropenem ขนาด 40
มก./กก./ครั้ง หยดเข้าหลอดเลือดนาน 4 ชม. ให้ทุก 8 ชม. (วงกลมสีแดง) มีโอกาสที่ fT>MIC อย่างน้อยร้อยละ 50 สูงถึงร้อยละ 90 ของผู้ป่วยเด็กที่ได้รับยาด้วยวิธีนี้ |
2. Concentration-dependent antibiotics เช่น ยากลุ่ม aminoglycosides, fluoroquinolones, polymyxins ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับ Cmax ในแต่ละช่วงของการให้ยา
(drug interval) ที่อยู่เหนือต่อ MIC (Cmax/MIC) โดยทั่วไปค่า Cmax/MIC (จากรูปที่ 1 คือ C/D) ที่ต้องการคืออย่างน้อย
10-12 เท่า เมื่อระดับยาลดต่ำลงกว่า MIC
พบว่ายายังคงออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อต่อไป เรียกคุณสมบัตินี้ว่า postantibiotic
effect (PAE) ยาที่ออกฤทธิ์แบบ concentration-dependent มักมีค่า PAE ที่ยาว
ทำให้เหมาะแก่การให้ยาขนาดสูงและช่วงของการให้ยาที่ยาวนานขึ้น (extended
interval)
ตัวอย่างที่ 7
การเปลี่ยนวิธีบริหารยา amikacin ทางหลอดเลือดดำจากเดิมแบ่งให้วันละ 2-3 ครั้งเป็นการให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว
ทำให้ Cmax เพิ่มสูงขึ้นและลดจำนวนครั้งในการบริหารยาต่อวันโดยให้ประสิทธิภาพในการรักษาและอาการข้างเคียงที่ไม่แตกต่างกัน7
สรุป
ความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เป็นสิ่งสำคัญที่ทำให้กุมารแพทย์เข้าใจถึงวิธีการเลือกชนิดยาปฏิชีวนะที่เหมาะกับโรค
เลือกขนาดยาและการบริหารยาที่เหมาะสม
นอกจากนี้ยังสามารถใช้หลักการดังกล่าวเพื่อปรับเปลี่ยนวิธีการให้ยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย
รวมไปถึงสามารถพลิกแพลงการให้ยาเพื่อนำยาที่เชื้อดื้อยากลับมาใช้ใหม่ในสถานการณ์ที่แทบไม่มียาปฏิชีวนะตัวใหม่ในปัจจุบัน
เอกสารอ้างอิง
1. นพดล วัชระชัยสุรพล. Antibiotics in
the era of drug-resistant organisms. ใน: วรรษมน
จันทรเบญจกุล, สุวพร อนุกูลเรืองกิตติ์, ธันยวีร์ ภูธนกิจ, ชิษณุ พันธุ์เจริญ,
บรรณาธิการ. Drug-Resistant Organisms in Pediatrics: Diagnosis and
Treatment. กรุงเทพฯ: แอคทีฟพริ้นท์, 2562:191-216.
2. Teixeira
LR, Sasse SA, Villarino MA, Nguyen T, Mulligan ME, Light RW. Antibiotic levels
in empyemic pleural fluid. Chest. 2000; 117:1734-9.
3. Niwa
T, Nakamura A, Kato T, Kutsuna T, Katou K, Morita H, et al. Pharmacokinetic
study of pleural fluid penetration of carbapenem antibiotic agents in chemical
pleurisy. Respir Med. 2006; 100:324-31.
4. Shulman
ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice
guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis:
2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis.
2012; 55:e86-102.
5. Del
Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, Virdis A, Massimetti G, Gori G, et al. Lack
of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin
formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin
Pharmacol. 2009; 68:34-42.
6. Ohata
Y, Tomita Y, Nakayama M, Kozuki T, Sunakawa K, Tanigawara Y. Optimal dosage
regimen of meropenem for pediatric patients based on
pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. Drug Metab Pharmacokinet. 2011;
26:523-31.
7. Contopoulos-Ioannidis
DG, Giotis ND, Baliatsa DV, Ioannidis JP. Extended-interval aminoglycoside
administration for children: a meta-analysis. Pediatrics. 2004;
114:e111-8.
คำถาม
CME
1.
ผู้ป่วย septic shock มีภาวะ
poor tissue perfusion ควรได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำมากกว่าฉีดเข้ากล้ามเพราะเหตุใดมากที่สุด
a. ให้ยาได้ปริมาณมากกว่า
b. ถูกขับออกจากร่างกายช้ากว่า
c. ไม่ต้องผ่านกระบวนการดูดซึม
d. ยาคงอยู่ในกระแสเลือดนานกว่า
e. ถูกเมแทบอลิซึมเป็น active form มากกว่า
2.
หากผู้ป่วยได้รับยาปฏิชีวนะ X ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำเพื่อรักษา UTI ผลเพาะเชื้อพบว่าเชื้อ
intermediate resistant ต่อยา X แต่ผู้ป่วยอาการทางคลินิกดีขึ้นแล้ว
เก็บปัสสาวะเพาะเชื้อซ้ำไม่พบเชื้อแล้ว ปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ข้อใดเป็นไปได้มากที่สุดที่ทำให้การรักษาสำเร็จ
a. ยาน่าจะถูกดูดซึมกลับจากทางเดินอาหารได้ดี
b. ยาน่าจะกระจายตัวน้อยจึงอยู่ในกระแสเลือดได้มาก
c. ยาน่าจะถูกเมแทบอไลท์เป็นรูป active form เป็นหลัก
d. ยาน่าจะขับออกทางปัสสาวะในรูป active form เป็นหลัก
e. ถูกทุกข้อ
3.
ปัจจัยใดเป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่ทำให้สามารถสั่งยา
amoxicillin
รับประทานวันละครั้งในการรักษา streptococcal pharyngitis
a. ยา amoxicillin มี PAE
ยาว
b. MIC
ของเชื้อต่อยา amoxicillin ต่ำมาก
c. ค่าครึ่งชีวิตของยา amoxicillin ยาว 12 ชั่วโมง
d. ยา amoxicillin ฆ่าเชื้อแบบ time-dependent
e. ยา amoxicillin ออกฤทธิ์แบบ bactericidal effect
4.
เด็กชายอายุ 2 ปี โรคประจำตัว AML ติดเชื้อในกระแสเลือดแบบ catheter-related ผลเพาะเชื้อจากเลือดพบ
A. baumannii XDR (amikacin MIC 2 mcg/mL, meropenem MIC 8 mcg/mL) ได้รับยา meropenem ร่วมกับ amikacin ผลเจาะตรวจระดับยา amikacin ในเลือด peak
level = 25 mcg/mL, trough level = 0.5 mcg/mL ข้อใดเป็นข้อบ่งชี้ว่าน่าจะรักษาด้วยยา
amikacin ได้ผลสำเร็จ
a. Amikacin
PAE > 10 hours
b. Amikacin
MIC < 10 mcg/mL
c. Amikacin
peak level/MIC > 10
d. Amikacin peak/trough level > 10
e. Amikacin peak level > 10 mcg/Ml
5.
ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ E. coli (CRE)
bacteremia MIC ต่อยา meropenem = 2 mcg/mL หากเดิมได้รับยา
meropenem 20 mg/kg/dose IV in 30 min q 8 h ควรปรับยา meropenem อย่างไร
a. ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา
b. เพิ่มขนาดยาเป็น 40 mg/kg/dose
c. ให้ loading dose 40 mg/kg 1 โด๊ส
d. ให้ยาหยดเข้าหลอดเลือดดำนานขึ้นเป็น 3
ชั่วโมง
e. ทำทั้งข้อ b และ d