[CME] เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics


เภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะ

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics


อ.นพ.นพดล วัชระชัยสุรพล

ภาควิชาเภสัชวิทยา และศูนย์เชี่ยวชาญเฉพาะทางด้านวิจัยโรคติดเชื้อเด็กและวัคซีน

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย


ยาปฏิชีวนะเป็นยาที่ใช้บ่อยที่สุดชนิดหนึ่งทางเวชปฏิบัติสำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วยเด็ก ปัญหาเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่พบมากขึ้นทำให้การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเป็นไปอย่างยากลำบาก ปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญประการหนึ่งที่ทำให้เชื้อแบคทีเรียดื้อยาคือการสั่งยาปฏิชีวนะที่ไม่เหมาะสม เช่น ใช้ยาโดยไม่มีข้อบ่งชี้ของการติดเชื้อแบคทีเรีย สั่งยาด้วย regimen (dose, interval, duration) ที่ไม่เหมาะสม เป็นต้น การมีความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะเป็นอย่างดีจะทำให้สามารถสั่งยาด้วย regimen ที่เหมาะสมมากยิ่งขึ้น



เภสัชจลนศาสตร์ (
pharmacokinetics, PK) และความสำคัญทางคลินิก1

เภสัชจลนศาสตร์เป็นกระบวนการที่ร่างกายกระทำต่อยาเมื่อยาเข้าสู่ร่างกาย ประกอบด้วย 4 ขั้นตอน ได้แก่

1. การดูดซึมยา (absorption) การบริหารยาที่ไม่ผ่านเข้าทางหลอดเลือดโดยตรง เช่น รับประทาน ฉีดเข้ากล้าม ร่างกายต้องดูดซึมยาเข้าสู่กระแสเลือดเพื่อไปออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งที่ติดเชื้อ ปัจจัยที่กระทบต่อการดูดซึมยาอาจทำให้ผลการรักษาไม่ดี

ตัวอย่างที่ 1

การรักษา methicillin-susceptible S. aureus (MSSA) lymphadenitis ในเด็กทารก แม้ว่ายาหลักในการรักษา MSSA คือยา dicloxacillin แต่ยาดังกล่าวดูดซึมได้ร้อยละ 35-76 เฉพาะเมื่อท้องว่าง ในขณะที่เด็กทารกต้องรับประทานนมทุก 2 – 3 ชั่วโมง ดังนั้นการเลือกยา cephalexin ที่ดูดซึมได้ถึงร้อยละ 90 และอาหารไม่มีผลรบกวนการดูดซึมน่าจะให้ผลการรักษาที่ดีกว่า

2. การกระจายยา (distribution) เมื่อยาถูกดูดซึมเข้าสู่กระแสเลือด ยาจะกระจายไปสู่บริเวณที่มีการติดเชื้อเพื่อออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อ หากยาใดกระจายไปสู่ตำแหน่งที่มีการติดเชื้อได้ไม่ดีจะไม่สามารถทำให้การรักษาสำเร็จได้ แม้ผลความไวในหลอดทดลองจะรายงานว่าไวก็ตาม และยาที่ออกฤทธิ์กว้างกว่าไม่จำเป็นต้องดีกว่าเสมอไป

ตัวอย่างที่ 2

ระดับยาที่กระจายไปใน pleural fluid ของยา ceftriaxone สูงถึง 42 มคก./มล.2 ขณะที่ยา meropenem มีระดับยาเพียง 3.8 มคก./มล.3 ดังนั้นการรักษา empyema สาเหตุจากเชื้อที่ไวต่อยากลุ่ม third generation cephalosporins จึงไม่ควรใช้ยา meropenem

3. การเมแทบอลิซึมยา (metabolism) ยาปฏิชีวนะบางชนิดเมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเกิดกระบวนการเมแทบอลิซึมเป็นสารที่ออกฤทธิ์หรือหมดฤทธิ์ก็ได้ ยาบางกลุ่มเช่น macrolides ยับยั้ง cytochrome P450 ในการทำลายยาอื่น จึงต้องระมัดระวังการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยา (drug interaction)

ตัวอย่างที่ 3

ยา daptomycin ที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมเชื้อกรัมบวกดื้อยา ใช้รักษาโรคปอดอักเสบได้ไม่ดีเนื่องจากยาถูกสารลดแรงตึงผิวภายในปอดทำลาย

4. การกำจัดยา (excretion) เป็นกระบวนการเพื่อกำจัดยาออกจากร่างกาย ขึ้นกับคุณสมบัติของยาแต่ละชนิดว่าถูกกำจัดออกทางใด

ตัวอย่างที่ 4

การรักษาปอดอักเสบชุมชนในผู้ป่วยไตวาย หากใช้ยา cefotaxime ต้องมีการปรับขนาดยาลงเนื่องจากยา cefotaxime ขับออกทางไตเป็นหลัก แต่หากใช้ยา ceftriaxone ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา


เภสัชพลศาสตร์ (pharmacodynamics, PD) และความสำคัญทางคลินิก1

เภสัชพลศาสตร์โดยทั่วไปหมายถึงกระบวนการที่ยามีผลต่อสรีรวิทยาของร่างกาย แต่เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะมีความหมายแตกต่างจากยากลุ่มอื่นๆ เนื่องจากหมายถึงกระบวนการที่หวังผลให้ยาออกฤทธิ์ต่อเชื้อแบคทีเรียเมื่อยาไปถึงบริเวณที่มีการติดเชื้อ เภสัชพลศาสตร์ของยาปฏิชีวนะอาจแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มหลัก ได้แก่

1. Time-dependent antibiotics เช่น ยากลุ่ม beta-lactams, lincosamides, macrolides ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับระยะเวลาที่ระดับยาในรูปอิสระอยู่เหนือต่อ minimum inhibitory concentration (MIC) ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ 50 จากรูปที่ 1 A ต่อ B มากกว่าร้อยละ 50 เป็นค่า PK/PD พารามิเตอร์ที่ต้องการ



1.jpg

รูปที่ 1 concentration-time curve และค่าพารามิเตอร์ที่สำคัญทางเภสัชพลศาสตร์


ตัวอย่างที่ 5


การรักษา
Streptococcal pharyngotonsillitis สามารถให้ยา amoxicillin ขนาด 50 มก./กก./วัน (สูงสุด 1 กรัมต่อวัน) โดยให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว4 แม้ว่ายาดังกล่าวจะเป็นยากลุ่ม time-dependent ทั้งนี้เนื่องจากค่า MIC ของเชื้อ S. pyogenes ต่อยา amoxicillin มีค่าต่ำมาก (≤ 0.25 มคก./มล.) ระดับยา amoxicillin ในพลาสมาที่ 12 ชั่วโมง (ร้อยละ 50 ของ interval เมื่อให้ยาวันละครั้ง) หลังรับประทานยายังคงสูงกว่า MIC ของเชื้อ (รูปที่ 2)


ตัวอย่างที่ 6


การรักษาเชื้อกรัมลบดื้อยา
meropenem ที่มีค่า MIC ไม่เกิน 8 มคก./มล. สามารถทำได้โดยการเพิ่มขนาดยาและยืดระยะเวลาการหยดยาเข้าทางหลอดเลือดดำจาก 30 นาทีเป็น 2 – 4 ชั่วโมง จะทำให้ระดับยาอยู่เหนือต่อ MIC ของเชื้อได้นานขึ้น มีโอกาสสูงขึ้นที่ fT>MIC จะมากกว่าร้อยละ 50 (รูปที่ 3)




2.jpg

รูปที่ 2 Concentration-time curve ของยา amoxicillin ในพลาสมาหลังจากให้ยา amoxicillin รับประทาน 1000 มก.5



3.jpg

รูปที่ 3 ความน่าจะเป็นของระยะเวลาที่ระดับยา meropenem ในรูปอิสระอยู่เหนือต่อ minimum inhibitory concentration (MIC) ในรอบเวลา 24 ชั่วโมง (fT>MIC) อย่างน้อยร้อยละ 506 ตัวอย่างเช่น เมื่อ MIC เท่ากับ 4 มคก./มล. การให้ยา meropenem ขนาด 40 มก./กก./ครั้ง หยดเข้าหลอดเลือดนาน 4 ชม. ให้ทุก 8 ชม. (วงกลมสีแดง) มีโอกาสที่ fT>MIC อย่างน้อยร้อยละ 50 สูงถึงร้อยละ 90 ของผู้ป่วยเด็กที่ได้รับยาด้วยวิธีนี้



2. Concentration-dependent antibiotics เช่น ยากลุ่ม aminoglycosides, fluoroquinolones, polymyxins ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นกับ Cmax ในแต่ละช่วงของการให้ยา (drug interval) ที่อยู่เหนือต่อ MIC (Cmax/MIC) โดยทั่วไปค่า Cmax/MIC (จากรูปที่ 1 คือ C/D) ที่ต้องการคืออย่างน้อย 10-12 เท่า เมื่อระดับยาลดต่ำลงกว่า MIC พบว่ายายังคงออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อต่อไป เรียกคุณสมบัตินี้ว่า postantibiotic effect (PAE) ยาที่ออกฤทธิ์แบบ concentration-dependent มักมีค่า PAE ที่ยาว ทำให้เหมาะแก่การให้ยาขนาดสูงและช่วงของการให้ยาที่ยาวนานขึ้น (extended interval)



ตัวอย่างที่
7


การเปลี่ยนวิธีบริหารยา
amikacin ทางหลอดเลือดดำจากเดิมแบ่งให้วันละ 2-3 ครั้งเป็นการให้ยาเพียงวันละครั้งเดียว ทำให้ Cmax เพิ่มสูงขึ้นและลดจำนวนครั้งในการบริหารยาต่อวันโดยให้ประสิทธิภาพในการรักษาและอาการข้างเคียงที่ไม่แตกต่างกัน7



สรุป


ความรู้ทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์เป็นสิ่งสำคัญที่ทำให้กุมารแพทย์เข้าใจถึงวิธีการเลือกชนิดยาปฏิชีวนะที่เหมาะกับโรค เลือกขนาดยาและการบริหารยาที่เหมาะสม นอกจากนี้ยังสามารถใช้หลักการดังกล่าวเพื่อปรับเปลี่ยนวิธีการให้ยาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย รวมไปถึงสามารถพลิกแพลงการให้ยาเพื่อนำยาที่เชื้อดื้อยากลับมาใช้ใหม่ในสถานการณ์ที่แทบไม่มียาปฏิชีวนะตัวใหม่ในปัจจุบัน



เอกสารอ้างอิง

1. นพดล วัชระชัยสุรพล. Antibiotics in the era of drug-resistant organisms. ใน: วรรษมน จันทรเบญจกุล, สุวพร อนุกูลเรืองกิตติ์, ธันยวีร์ ภูธนกิจ, ชิษณุ พันธุ์เจริญ, บรรณาธิการ. Drug-Resistant Organisms in Pediatrics: Diagnosis and Treatment. กรุงเทพฯ: แอคทีฟพริ้นท์, 2562:191-216.

2. Teixeira LR, Sasse SA, Villarino MA, Nguyen T, Mulligan ME, Light RW. Antibiotic levels in empyemic pleural fluid. Chest. 2000; 117:1734-9.

3. Niwa T, Nakamura A, Kato T, Kutsuna T, Katou K, Morita H, et al. Pharmacokinetic study of pleural fluid penetration of carbapenem antibiotic agents in chemical pleurisy. Respir Med. 2006; 100:324-31.

4. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012; 55:e86-102.

5. Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, Virdis A, Massimetti G, Gori G, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post-marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68:34-42.

6. Ohata Y, Tomita Y, Nakayama M, Kozuki T, Sunakawa K, Tanigawara Y. Optimal dosage regimen of meropenem for pediatric patients based on pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 26:523-31.

7. Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa DV, Ioannidis JP. Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics. 2004; 114:e111-8.



คำถาม CME

1.
ผู้ป่วย septic shock มีภาวะ poor tissue perfusion ควรได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำมากกว่าฉีดเข้ากล้ามเพราะเหตุใดมากที่สุด

a. ให้ยาได้ปริมาณมากกว่า

b. ถูกขับออกจากร่างกายช้ากว่า

c. ไม่ต้องผ่านกระบวนการดูดซึม

d. ยาคงอยู่ในกระแสเลือดนานกว่า

e. ถูกเมแทบอลิซึมเป็น active form มากกว่า

2.

หากผู้ป่วยได้รับยาปฏิชีวนะ
X ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำเพื่อรักษา UTI ผลเพาะเชื้อพบว่าเชื้อ intermediate resistant ต่อยา X แต่ผู้ป่วยอาการทางคลินิกดีขึ้นแล้ว เก็บปัสสาวะเพาะเชื้อซ้ำไม่พบเชื้อแล้ว ปัจจัยทางเภสัชจลนศาสตร์ข้อใดเป็นไปได้มากที่สุดที่ทำให้การรักษาสำเร็จ

a. ยาน่าจะถูกดูดซึมกลับจากทางเดินอาหารได้ดี

b. ยาน่าจะกระจายตัวน้อยจึงอยู่ในกระแสเลือดได้มาก

c. ยาน่าจะถูกเมแทบอไลท์เป็นรูป active form เป็นหลัก

d. ยาน่าจะขับออกทางปัสสาวะในรูป active form เป็นหลัก

e. ถูกทุกข้อ

3.

ปัจจัยใดเป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่ทำให้สามารถสั่งยา
amoxicillin รับประทานวันละครั้งในการรักษา streptococcal pharyngitis

a. ยา amoxicillin มี PAE ยาว

b. MIC ของเชื้อต่อยา amoxicillin ต่ำมาก

c. ค่าครึ่งชีวิตของยา amoxicillin ยาว 12 ชั่วโมง

d. ยา amoxicillin ฆ่าเชื้อแบบ time-dependent

e. ยา amoxicillin ออกฤทธิ์แบบ bactericidal effect

4.

เด็กชายอายุ 2 ปี โรคประจำตัว
AML ติดเชื้อในกระแสเลือดแบบ catheter-related ผลเพาะเชื้อจากเลือดพบ
A. baumannii XDR (amikacin MIC 2 mcg/mL, meropenem MIC 8 mcg/mL) ได้รับยา meropenem ร่วมกับ amikacin ผลเจาะตรวจระดับยา amikacin ในเลือด peak level = 25 mcg/mL, trough level = 0.5 mcg/mL ข้อใดเป็นข้อบ่งชี้ว่าน่าจะรักษาด้วยยา amikacin ได้ผลสำเร็จ

a. Amikacin PAE > 10 hours

b. Amikacin MIC < 10 mcg/mL

c. Amikacin peak level/MIC > 10

d. Amikacin peak/trough level > 10

e. Amikacin peak level > 10 mcg/Ml

5.

ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ
E. coli (CRE) bacteremia MIC ต่อยา meropenem = 2 mcg/mL หากเดิมได้รับยา meropenem 20 mg/kg/dose IV in 30 min q 8 h ควรปรับยา meropenem อย่างไร

a. ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา

b. เพิ่มขนาดยาเป็น 40 mg/kg/dose

c. ให้ loading dose 40 mg/kg 1 โด๊ส

d. ให้ยาหยดเข้าหลอดเลือดดำนานขึ้นเป็น 3 ชั่วโมง

e. ทำทั้งข้อ b และ d